Nichijou se concentre principalement sur les pitreries quotidiennes d'un trio d'amis d'enfance – les lycéennes Mio Naganohara, Yuuko Aioi et Mai Minakami – dont les histoires se mêlent bientôt à celles du jeune génie Hakase Shinonome, de son robot gardien Nano et de leur chat qui parle Sakamoto. Chaque jour qui passe, la vie de ces six personnes, ainsi que celle des nombreuses personnes qui les entourent, connaît à la fois le calme de la vie normale et la folie de l'absurde. Marcher jusqu'à l'école, se faire mordre par un corbeau qui parle, passer du temps avec des amis et observer le directeur suplexer un cerf : tout cela fait partie du quotidien extraordinaire des habitants de Nichijou.